作为生命体的内在时钟，生物震荡的精确性对于信号转导、基因调控以及细胞周期等生命过程至关重要。然而在存在环境和自身噪声的情况下，生物网络如何实现精确振荡还尚不明确。

2022年9月20日北京大学北京国际数学研究中心、定量生物学中心、国际机器学习中心张磊课题组与中国科学院深圳先进技术研究院合成所、北京大学定量生物学中心魏平课题组在eLife合作发表了题为“Network design principle for robust oscillatory behaviors with respect to biological noise” (DOI:10.7554/eLife.76188) 的研究论文，提出了振荡-抗噪双功能生物网络的设计原理。

首先，研究者遍历所有两结点和三结点的转录调控网络拓扑并模拟不同参数下的动力学行为来探索精确振荡实现。研究发现，无论在何种噪声来源下，相比于其他四类能够实现振荡的网络拓扑，同时具有抑制振荡子（repressilator）和自激活（positive auto-regulation）的三结点网络拓扑能较稳健地实现精确振荡，并且自激活是增加精确其振荡稳健性的关键（图1）。

图1. 计算模拟发现网络拓扑通过周期和振幅分别影响在外源性和内源性噪声下的振荡精确性

通过对比不同稳健性网络的动力学行为，研究者发现网络拓扑对不同来源噪声的衰减机制不同：对于外源性噪声，抗噪性好的网络通常具有长周期，而抗噪性差的网络周期较短；对于内源性噪声，抗噪性好的网络通常具有高振幅，而抗噪性差的网络振幅较小（图 1）。研究者引入两个尺度参数实现对周期和振幅的独立控制，并通过理论分析证实长周期和高振幅分别衰减外源性噪声和内源性噪声（图 2）。

图2. 理论分析证实长周期和高振幅分别衰减外源性和内源性噪声

最后，研究者采用合成生物学方法构建了三种不同拓扑结构的NF-κB振荡网络，以验证网络拓扑对振荡精确性的影响（图3）。研究发现，在两结点激活-抑制振荡子（activator-inhibitor oscillator）的网络拓扑中增加调控边使其成为带有自激活的抑制振荡子后，振荡精确性提高，从而从实验上证实了带有自激活的抑制振荡子在实现精确振荡的稳健性。

图3. 实验验证网络拓扑对于噪声的影响

该工作鉴定出带有自激活的抑制振荡子为稳健实现精确振荡的网络拓扑，揭示了长周期和高振幅分别作为衰减外源性噪声和内源性噪声的机制，有助于理解生命系统如何在噪声存在的情况下实现精确振荡，并且为人工合成精确振荡的网络提供了理论依据。期刊责任编委评价：“This work makes an important contribution to the field as it offers the first comprehensive survey of networks motifs capable of oscillation, with further characterization of their robustness.”

北京大学北京国际数学研究中心2020届博士毕业生乔灵霞（现加州大学圣地亚哥分校博士后）、北京大学生命科学联合中心2019届博士毕业生张志博（现康奈尔大学博士后）、定量生物学中心2020届博士毕业生赵伟（现加州大学尔湾分校博士后）为该论文的共同第一作者，北京大学张磊副教授和中国科学院合成所魏平研究员为论文的共同通讯作者。研究得到科技部生物与信息融合（BT与IT融合）重点研发计划、国家自然科学基金委员会等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.76